*D打印在醫療領(lǐng)域的標準化

作者：北京龍惠科技

*D打印是一種以數字模型為基礎，將材料逐層堆積制造出實(shí)體物品的新興制造技術(shù)，該技術(shù)將對傳統的工藝流程、生產(chǎn)線(xiàn)、工廠(chǎng)模式、產(chǎn)業(yè)鏈組合產(chǎn)生深刻影響，是制造業(yè)有代表性的顛覆性技術(shù)。隨著(zhù)歐盟 *D打印標準化路線(xiàn)圖的發(fā)布，國際組織關(guān)于*D打印一系列標準的制定，以及美國 FDA關(guān)于 *D打印技術(shù)文件等一系列規范的出臺，*D打印逐漸擁有了自己的通用語(yǔ)言和方向。

*D打印技術(shù)在醫療器械研發(fā)和制造方面的應用，不斷為醫療器械的創(chuàng )新發(fā)展賦能，形成了“*D打印醫療器械”產(chǎn)品，并在近*年逐步得以廣泛應用。*D打印醫療器械主要使用金屬、聚合物等材料，可實(shí)現器械的個(gè)性化定制和精密微觀(guān)結構的制造，然而，*D打印帶來(lái)“個(gè)性化”的同時(shí)也帶來(lái)了獨有的風(fēng)險，傳統對于標準化產(chǎn)品的監管方式可能難以適用，同時(shí)對*D打印醫療器械的工藝、質(zhì)量和風(fēng)險也缺乏分析和評價(jià)方法及標準，使*D打印醫療器械的監管面臨諸多挑戰。

建立醫用*D打印產(chǎn)品的認證標準、法規及評價(jià)體系

為實(shí)現醫用*D打印產(chǎn)品的后期產(chǎn)業(yè)應用，各相關(guān)機構應通力合作，并且上層建筑需發(fā)揮關(guān)鍵的主導作用。

醫用*D打印的首個(gè)突破發(fā)生在骨科和牙科領(lǐng)域，并在這些領(lǐng)域正逐漸成熟。因此，早在2010年就針對骨科和牙科產(chǎn)品提出了*D打印醫用植入物法規。

目前，國家藥品監督管理局針對臨床應用已批準四種*D打印標準產(chǎn)品。國家藥品監督管理局優(yōu)先考慮將其用于成熟或已經(jīng)驗證過(guò)的領(lǐng)域，如骨科和牙科領(lǐng)域，并由不同省份制造定制產(chǎn)品的部件。

因增材制造產(chǎn)品包括定制產(chǎn)品，所以國家藥品監督管理局計劃建立一套完整的評估系統。目前，國家藥品監督管理局已制定了40項關(guān)于獲得醫療器械注冊證的指導原則，其中*項原則與增材制造有關(guān)。未來(lái)將建立相關(guān)的標準體系、監管體系、指導原則、注冊技術(shù)文件和信標體系，以重點(diǎn)發(fā)展臨床應用并取得突破。

我國《醫療器械生產(chǎn)監督管理辦法》將醫療器械的安全性和有效性列為首要的要求。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）主要依據合理裁定和有效的科學(xué)依據控制風(fēng)險并確保醫療產(chǎn)品能安全有效應用，從而改善公眾健康。對于增材制造領(lǐng)域的新型醫療器械，需要建立相應的監管科學(xué)來(lái)驗證注冊產(chǎn)品的性能。注冊前需要完成的重要任務(wù)包括開(kāi)展多中心臨床試驗和醫學(xué)研究，以及生產(chǎn)經(jīng)過(guò)總結和同行評審并通過(guò)科學(xué)類(lèi)出版物發(fā)表的產(chǎn)品，從而為臨床實(shí)踐提供重要依據。這類(lèi)研究和生產(chǎn)將有助于創(chuàng )新產(chǎn)品的研發(fā)，并且便于在產(chǎn)品的臨床應用期間對整個(gè)使用過(guò)程進(jìn)行監測。

四川大學(xué)醫療器械監管科學(xué)研究院是全球首個(gè)處理醫療器械相關(guān)監管事務(wù)的學(xué)術(shù)機構，其任務(wù)是通過(guò)預驗證和風(fēng)險控制建立醫療器械的監管科學(xué)。這項監管科學(xué)應根據用戶(hù)、產(chǎn)品研發(fā)人員和企業(yè)風(fēng)險控制等背景信息涵蓋醫療產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

針對定制產(chǎn)品制定的國內法規和國際法規之間存在差異。在英國，關(guān)于定制設備的核心管理理念如下：除與材料相關(guān)的事項外，增材制造的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程均由外科醫生負責，包括對臨床患者的計算機體層成像（CT）或磁共振成像（MRI）圖像數據采集、制造、臨床醫師確認以及隨后的臨床應用。

我國企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)是在上市前獲得國家藥品監督管理局頒發(fā)的注冊證書(shū)。英國的現狀表明，我國應盡快針對定制的醫療器械發(fā)布明確的注冊指南，并加快臨床轉化。相關(guān)注冊指南應兼顧技術(shù)可行性以及為各方創(chuàng )造實(shí)際利益——尤其是患者。醫用增材制造的可重復性以及制造成品（無(wú)論用于人類(lèi)、動(dòng)物模型還是細胞模型）的特征均須按照標準化方式實(shí)現。在未來(lái)的研發(fā)和臨床應用中，這項課題值得進(jìn)一步思考和探討。

所有新技術(shù)和新型材料——尤其是*D打印的三類(lèi)醫療產(chǎn)品——在臨床應用前均需實(shí)施系統性評估，并通過(guò)監管機構審批。醫用增材制造技術(shù)仍處于探索起步階段。目前，*D打印技術(shù)在骨科和牙科領(lǐng)域的臨床應用中仍需克服幾大難題：風(fēng)險擔責界定不明，臨床注冊和審批時(shí)間過(guò)長(cháng)。這是因為難以評估此類(lèi)產(chǎn)品的預期臨床效果，*D打印制造的產(chǎn)品尤其如此。此外，產(chǎn)品質(zhì)量控制體系尚未完善。雖然臨床前科學(xué)家發(fā)起的臨床研究目的并非臨床注冊，但相關(guān)管理流程和質(zhì)量控制體系必須滿(mǎn)足相應的外科醫療要求。

*D打印醫療器械質(zhì)量控制要點(diǎn)

對于*D打印醫療器械產(chǎn)品的性能，安全性是最重要的一方面。要確保安全性，就要從前期的設計和制造階段就對各個(gè)環(huán)節進(jìn)行把控，即產(chǎn)品的質(zhì)量控制。*D打印醫療器械的質(zhì)量控制涉及制造過(guò)程和生產(chǎn)管理中的許多環(huán)節，包括醫工交互、原材料質(zhì)控、打印設備管理、加工工藝參數、后處理工藝管理、成品質(zhì)量控制，每個(gè)環(huán)節都有不同的質(zhì)量控制要點(diǎn)。

01 醫工交互

醫工交互是患者匹配式*D打印醫療器械不同于非定制式醫療器械的突出特點(diǎn)之一，其中的規范性、交互信息的有效性、密切的配合和良好記錄的文件顯得非常重要。應準確界定醫工交互全過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節及其構成要素，并研究如何對這些要素實(shí)施有效的控制。

《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（201*年第*0號）》也明確了其中的產(chǎn)品應滿(mǎn)足醫工交互6個(gè)方面的要求，包括設計軟件?打印設備?原材料?打印工藝驗證?后處理方法及驗證?產(chǎn)品測試,并要求從個(gè)性化設計?產(chǎn)品交付和產(chǎn)品使用三方面對增材制造醫療器械醫工交互能力進(jìn)行確認。

02 原材料質(zhì)量控制

原材料的質(zhì)量控制是保證打印產(chǎn)品質(zhì)量的基礎，其純度和性能更顯得至關(guān)重要。當前增材制造醫療器械主要涉及的原材料是用于*D打印的金屬粉末，包括醫用鈦合金、醫用純鉭和醫用鎳鈦合金。

金屬*D打印原材料的形態(tài)是球形粉末狀，因此，要從圓形度、球形度、流動(dòng)性、振實(shí)密度、松裝密度等方面對原材料進(jìn)行表征，并且驗證其物理與化學(xué)性能是否滿(mǎn)足醫療器械生產(chǎn)的要求。此外，對于*D打印回收的舊粉末的使用，要求生產(chǎn)商對混用的粉末進(jìn)行說(shuō)明和驗證，驗證打印環(huán)境對粉末的影響、論證工藝穩定性和臨床可接受性，通過(guò)這些情況來(lái)判斷粉末回收對于打印的過(guò)程和結果的潛在影響，否則不允許使用回收的粉末材料。

0* 打印設備管理

打印設備是實(shí)現*D打印醫療器械生產(chǎn)的重要硬件。設備運行的穩定性和打印工藝的穩定性決定了產(chǎn)品的批間差異是否在可接受范圍內。打印設備的打印參數要有嚴格的驗證程序，確保打印工藝的可實(shí)現性和穩定性。對于設備改裝的合理性和效果也要經(jīng)過(guò)驗證 。

04 加工工藝驗證和后處理工藝管理

打印的初步產(chǎn)品需經(jīng)過(guò)必要的后處理，如消除熱應力，表面粗糙度處理、去除粉末殘留。這些后處理是保證產(chǎn)品的合理力學(xué)性能和生物相容性的重要保證。目前，中檢院組織制定的標準《醫用增材制造 粉末床熔融成型工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》處于報批階段，主要針對“殘留金屬粉末常用清洗流程”和“清洗效果驗證方法”這兩方面的技術(shù)內容建立標準。制造商可根據其中的規定來(lái)實(shí)施清洗流程并證明清洗合規性。

0* 成品質(zhì)量控制和產(chǎn)品應用風(fēng)險評價(jià)

*D打印醫療器械除了在制造完成后要滿(mǎn)足性能要求外，還需要考慮與人體相互作用時(shí)可能對人體健康造成的影響。以*D打印鈦合金植入物為例，針對金屬離子析出評價(jià)，中檢院制定了《增材制造醫療產(chǎn)品*D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價(jià)方法》，目前已完成報批。標準規定了用于測試的樣品形貌，以及需檢測的金屬離子（Ti、Al、V以及雜質(zhì)元素Fe）等內容。

其他需要關(guān)注的包括：對物理性能（機械性能和疲勞性能）、化學(xué)性能（化學(xué)成分控制、顯微組織）和生物相容性的控制。生物相容性應按照GB/T吉印通6系列標準的要求進(jìn)行全面的評價(jià)。

一系列政策推動(dòng) *D 打印技術(shù)與實(shí)體經(jīng)濟融合

201*年2月，工業(yè)和信息化部、發(fā)改委、財政部吉印通發(fā)布《國家增材制造業(yè)發(fā)展推進(jìn)計劃（201*—2016年）》，提出到 2016年中國要初步建立較為完善的增材制造產(chǎn)業(yè)體系，整體技術(shù)水平保持與國際同步。

201*年*月，國務(wù)院印發(fā)《吉印通202*》規劃，明確將增材制造產(chǎn)業(yè)作為發(fā)展重點(diǎn)，推動(dòng)中國 *D打印技術(shù)和裝備的研發(fā)和應用。作為智能制造的重要內容，*D 打印技術(shù)在吉印通 202*“1+X”多個(gè)規劃中被提及。相關(guān) *D打印領(lǐng)域企業(yè)也將獲得國家特別上市制度支持。

2016年12月，工業(yè)和信息化部批復國家增材制造創(chuàng )新中心，由西安交通大學(xué)、北京航空航天大學(xué)、西北工業(yè)大學(xué)、清華大學(xué)和華中科技大學(xué)這 * 所高校及裝備、材料、軟件及研發(fā)等 1*家重點(diǎn)企業(yè)共同組建，開(kāi)展*D打印共性技術(shù)研究、標準制定及產(chǎn)業(yè)化。同時(shí)，國家質(zhì)量監督檢驗檢疫總局批準了無(wú)錫市產(chǎn)品質(zhì)量監督檢驗中心籌建國家增材制造產(chǎn)品質(zhì)量監督檢驗中心，開(kāi)展相關(guān)產(chǎn)品檢測、認證等服務(wù)。

201*年11月，工業(yè)和信息化部等 12 部門(mén)印發(fā)《增材制造發(fā)展行動(dòng)計劃（201*—2020 年）》，明確提出到2020年，中國增材制造產(chǎn)業(yè)年銷(xiāo)售收入超過(guò) 200億元，年均增速在 *0%以上。*D 打印技術(shù)的發(fā)展需要材料、工藝裝備、核心部件等關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化能力的提升，以及推進(jìn)在重點(diǎn)行業(yè)的創(chuàng )新應用。

行動(dòng)計劃對醫療 *D打印技術(shù)的發(fā)展明確了方向，提升醫療增材制造專(zhuān)用材料的質(zhì)量和工藝性能，完善個(gè)性化醫療器械的材料設計和微結構設計技術(shù)，提高增材制造裝備及核心部件質(zhì)量性能及可靠性，同時(shí)，要積極探索“*D打印+醫療”示范應用新模式，針對醫療領(lǐng)域個(gè)性化醫療器械、康復器械、植入物、軟組織修復等需求，推動(dòng)完善個(gè)性化醫用增材制造產(chǎn)品在分類(lèi)、臨床檢驗、注冊、市場(chǎng)準入等方面的政策法規，研究確定醫用 *D打印產(chǎn)品及服務(wù)的醫療服務(wù)項目收費標準和醫保支付標準。同時(shí)，建立完善增材制造標準體系、檢測和認證體系，以及人才培養體系。

*D打印醫療器械注冊技術(shù)規范為市場(chǎng)準入開(kāi)辟通道

*D打印醫療器械的臨床使用一直受到法規政策的限制，各個(gè)國家都沒(méi)有相關(guān)的標準進(jìn)行審批注冊，大部分*D打印產(chǎn)品主要包括腫瘤、器官模型及手術(shù)導板等臨床輔助產(chǎn)品，只需要備案，不在審批注冊嚴格監管范圍內。201*年，美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布了《*D打印醫療器械技術(shù)指導意見(jiàn)》，以規范相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)制造活動(dòng)，明確了醫療產(chǎn)品的增材制造流程和相關(guān)檢測的操作規范，對*D打印的方法、設計、工作流程，制造工藝、材料控制、后處理、測試以及質(zhì)量管理等基本流程提出了具體技術(shù)要求，為*D打印醫療器械審批注冊提供了依據，為產(chǎn)品市場(chǎng)準入開(kāi)辟了通道。

*D打印醫療器械的基本流程

2018年2月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發(fā)布了《定制式增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》的征求意見(jiàn)稿，明確了注冊審批相關(guān)操作和資料要求，對*D打印產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品性能、臨床試驗、質(zhì)量管理等提出了具體要求，特別強調了醫工交互的條件與能力確認，對*D打印醫療器械的生產(chǎn)和驗證過(guò)程，包括對打印設備、工藝、后處理、原材料和最終產(chǎn)品的測試要進(jìn)行嚴格控制，對于設計開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品交付、產(chǎn)品使用的人員資質(zhì)與能力進(jìn)行確認，保障*D打印產(chǎn)品在臨床的安全、有效使用，此外，強調在產(chǎn)品全生命周期中要對患者的健康狀況建立數據庫，評價(jià)器械的耐久性以及醫療事故的追溯性。該審批注冊規范的出臺意味著(zhù)中國醫療領(lǐng)域*D打印行業(yè)即將擁有正式的技術(shù)審查指導原則，為*D打印醫療器械注冊、審批、上市掃除障礙。

展 望

總的來(lái)說(shuō)，“*D打印醫療器械標準化”可拆分為三個(gè)概念：*D打印、醫療器械、標準化。*D打印是制造產(chǎn)品的技術(shù)，醫療器械是產(chǎn)品，而標準化是使產(chǎn)品滿(mǎn)足要求。只有滿(mǎn)足要求的產(chǎn)品才能實(shí)際應用，實(shí)現產(chǎn)品的意義。

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