噴墨打印技術(shù)在疾病診斷上的應用

使用MicroFab的Inkjet噴墨打印技術(shù)可以研制一種定量測定嗅覺(jué)閾值的儀器。這種數字嗅覺(jué)計具有精確的控制和檢測能力，可以通過(guò)嗅覺(jué)閾值的測定作為神經(jīng)退行性疾?。ㄈ纾喊柶澓ＤY、帕金森病等）的早期篩查工具。

使用MicroFab的Inkjet噴墨打印技術(shù)可以研制一種定量測定嗅覺(jué)閾值 的儀器。施加在壓電元件上的電脈沖產(chǎn)生變形，這種變形傳遞到流體中，導致液滴通過(guò)安裝在壓電管一端的孔射出。一個(gè)電子控制臺驅動(dòng)壓電驅動(dòng)元件和控制滴數，被分發(fā)和蒸發(fā)，以創(chuàng )建一個(gè)香味云。產(chǎn)生、蒸發(fā)和呈現到患者鼻子檢測的液滴數量根據預設算法進(jìn)行調整，直到患者的閾值被發(fā)現。神經(jīng)退行性疾病患者使用研制的嗅覺(jué)計測試顯示，與正常對照組相比，他們的嗅覺(jué)閾值顯著(zhù)升高。這一結果與文獻研究表明嗅覺(jué)是神經(jīng)退行性疾病的第一個(gè)影響因素一致。本文所述的數字嗅覺(jué)計具有精確的控制和檢測能力，可以通過(guò)嗅覺(jué)閾值的測定作為神經(jīng)退行性疾病的早期篩查工具。

每年照顧阿爾茨海默癥患者的費用取決于疾病的嚴重程度，照顧阿爾茨海默氏癥患者的直接和間接費用估計總計為1000億美元/年。這種疾病的費用和對照顧者及家庭的影響使早期發(fā)現和診斷神經(jīng)再生疾病，特別是阿爾茨海默癥成為高度優(yōu)先事項。早期診斷之后采取干預措施，可以延遲疾病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展，這將大大有助于護理人員并降低護理費用。為了提高識別神經(jīng)退行性變初始癥狀的能力，已經(jīng)對幾個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了探索。這些測試是基于對阿爾茨海默癥或其他神經(jīng)退行性疾病患者大腦中發(fā)生的認知變化的檢測和量化。例子包括神經(jīng)心理學(xué)診斷測試，測量延遲回憶，語(yǔ)言流暢性和整體認知狀態(tài)。

將老年癡呆癥患者和一群年齡匹配的成年人進(jìn)行比較，如果體積分析措施的大腦的中央顳區參加嗅覺(jué)信息的處理與表現在嗅覺(jué)測試包括氣味識別和嗅覺(jué)閾值。研究人員發(fā)現，嗅覺(jué)和海馬體積之間存在很強的相關(guān)性，并指出氣味識別測試在檢測阿爾茨海默病方面的潛在臨床應用價(jià)值。進(jìn)一步的研究表明，在阿爾茨海默病的初始階段，顳葉內側結構是嗅覺(jué)識別的關(guān)鍵。隨著(zhù)病情的發(fā)展，患者識別和檢測氣味的能力以及對這種缺陷的認識能力進(jìn)一步出現缺陷。為了將嗅覺(jué)作為神經(jīng)系統疾病的診斷工具，人們花費了大量的精力來(lái)建立嗅覺(jué)與其他測試方法以及嗅覺(jué)與神經(jīng)退行性疾病的其他癥狀之間的相關(guān)性。

一種能夠量化患者嗅覺(jué)能力的方法不僅有助于阿爾茨海默癥或帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的早期診斷，而且也將提供追蹤疾病進(jìn)展的手段。然而，根據嗅覺(jué)閾值對患者進(jìn)行準確可靠的評估仍然是一個(gè)挑戰。由于以可控的方式給病人施用特定濃度和多種氣味劑的復雜性，疾病進(jìn)展作為臨床工具一直存在問(wèn)題。這種復雜性往往意味著(zhù)要依賴(lài)復雜而昂貴的研究嗅覺(jué)儀。相反，刮擦和嗅探測試，雖然成本效益和廣泛使用，但既不是其測試方式的多樣化，也不是其氣味成分的年復一年的一致性。賓夕法尼亞大學(xué)的嗅覺(jué)鑒定測試（UPSIT）是用于判斷嗅覺(jué)缺陷的最廣泛的刮擦-嗅測試。這個(gè)測試使用隔離在微囊晶體中的氣味劑，當被劃傷時(shí)釋放氣味劑。在測試過(guò)程中，病人要從四個(gè)選項中選擇一種氣味。雖然從晶體中釋放的氣味的精確量在抓痕中還沒(méi)有被確定，但該測試已被證明在識別和鑒別一些神經(jīng)退行性疾病的嗅覺(jué)識別缺陷方面是成功的。但是，這種刮擦和嗅探測試不支持對嗅覺(jué)閾值的量化。其他側重于定量的測試系統要么非常復雜，要么需要人工處理不同濃度的溶液。本文所述的嗅覺(jué)計技術(shù)是基于數字控制、高精度噴墨打印技術(shù)，能夠確定嗅覺(jué)閾值。特定氣味劑的閾值取決于非常高的分辨率，因為噴墨式微型噴霧器能夠在每一滴噴射出的氣味中輸送納摩爾數量的氣味劑，該系統可以通過(guò)使用可互換的墨盒分發(fā)許多氣味劑，通過(guò)使用試驗中使用的氣味劑的稀釋劑，可以延長(cháng)解析度，超過(guò)單滴分配。

數字嗅覺(jué)計（圖1）由四個(gè)壓電噴墨微分配器模塊組成，每個(gè)模塊用于不同的氣味劑或氣味稀釋劑，以“V”形配置放置在加熱元件的兩側（圖2）。每個(gè)微型分配器模塊由壓電分配器和儲液器以及用于驅動(dòng)信號的電氣連接組成。嗅覺(jué)計電連接到控制單元，該控制單元選擇分配器和要分配的相應氣味滴數。滴劑被分配到加熱元件上，氣味氣霧云被一個(gè)微型風(fēng)扇送到病人的鼻子上。下面將討論系統的主要部分（圖2）。

▲ 圖1 使用噴墨微型噴霧器的嗅覺(jué)器及其電子控制臺。

▲ 圖2 噴墨式氣霧發(fā)生器組件示意圖。所述分配模塊以V形配置放置，使氣味滴落在集中放置的加熱器上。另一對微型分配器模塊位于草圖中顯示的模塊后面，總共有四個(gè)模塊。

▲ 圖* 微噴模塊示意圖。儲液器由小型特氟龍毛細管制成，并從頂部裝入氣味劑。電觸點(diǎn)插入嗅覺(jué)儀的匹配連接器，提供來(lái)自控制臺和機械支持的電子信號。

觸發(fā)器由壓電元件構成，該壓電元件的一端焊接有電鑄孔板（孔板直徑4*μm），該孔板面向加熱元件。另一端連接供電池。不銹鋼套管與壓電管結合，C-flex管插入套管，與作為儲層的毛細管聚四氟乙烯管進(jìn)行密封。為了避免流體通過(guò)孔板滴下，儲層由特氟龍的毛細管組成。毛細力和管道盤(pán)繞的高度都很低，可以防止流體通過(guò)孔口滴下，并減少孔口水平上的壓力變化（圖2和*）。管的長(cháng)度對應的體積約為28μL。毛細管末端的一個(gè)端口用于補充模塊。

所述分發(fā)器執行器為徑向極化方向的環(huán)形PZT*A壓電元件。壓電管的尺寸為d1= 0.0*0（1.*8 mm）， d2= 0.0*0（1.2* mm）和l = 0.6（1*.24 mm）(圖4）。驅動(dòng)電極分別沉積在內外表面。內電極纏繞在管子的末端，在管子的外表面，這樣更容易通電連接。金屬（鎳）鍍層從管的一端的前端和外部表面的一部分被移除，以分離兩個(gè)電極。電線(xiàn)被焊接到去除電鍍的帶子旁邊的電極上，在另一端，焊接到插入嗅覺(jué)器的插銷(xiāo)上。

液滴產(chǎn)生遵循按需滴液（DOD）壓電噴墨打印機的原理。圖*展示了drop formation序列中的主要步驟。當內電極接地時(shí)，驅動(dòng)電信號由梯形波形（“上升”，“停留”-恒定電壓，“下降”到初始電壓）組成，并應用于外電極。在“上升”期間，壓電管的內表面向外移動(dòng)，產(chǎn)生一個(gè)負壓波，并開(kāi)始向供應管和孔板兩端移動(dòng)。當負壓波到達孔板時(shí)，半月板（liquid air interface）抽出到噴霧器噴嘴中（圖*，第二張照片）。在供應端，負波作為正壓力波反射回來(lái)?！巴Ａ簟敝芷冢ㄔ谧畲?恒定電壓下的時(shí)間）被選擇，當反射的正壓力波到達管的中間時(shí)，驅動(dòng)信號的“下降”開(kāi)始。電壓“下降”周期對應于流體的壓縮（管壁的內部運動(dòng)），因此加強了反射波，使所需電壓在恒定下降速度下最小化，或在相同的施加電壓下下降速度最大化。當正壓力波到達理論上，它將開(kāi)始噴射形成液滴的流體（圖*，第三張照片）。

▲ 圖4 噴頭結構圖

▲ 圖* 在液滴形成過(guò)程中不同實(shí)例的液滴排出序列。該事件是頻閃照明與液滴產(chǎn)生同步，通過(guò)改變施加在壓電驅動(dòng)器上的信號和頻閃延遲之間的延遲，液滴在噴射序列的特定狀態(tài)下被“凍結”。

研究的目的是檢驗原型數字嗅覺(jué)計在一項測試中的可操作性，比較一組對照組患者的嗅覺(jué)閾值與神經(jīng)退行性疾病患者的嗅覺(jué)閾值。據我們所知，這是第一個(gè)通過(guò)使用噴墨噴霧器來(lái)精確測量嗅覺(jué)閾值的研究。嗅覺(jué)計能夠檢測出對照組和診斷為神經(jīng)退行性疾病的患者之間的差異。神經(jīng)退行性疾病患者的嗅覺(jué)閾值的低端與老年對照組患者的嗅覺(jué)閾值的高端重疊。在研究過(guò)程中還檢測到了其他嗅覺(jué)閾值趨勢。與男性對照組相比，女性對照組對兩種氣味的嗅覺(jué)閾值都要低一些，盡管這種差異很小。結果還表明，“玫瑰”和“檸檬”的閾值隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加。在對照組。男性和女性嗅覺(jué)閾值的變化似乎始于人生的第*個(gè)十年左右。還需要更多的實(shí)驗來(lái)更好地建立嗅覺(jué)閾值的增加與神經(jīng)退行性疾病之間的相關(guān)性。嗅覺(jué)閾值具有精確量化閾值的能力，可以隨著(zhù)病情的發(fā)展跟蹤嗅覺(jué)閾值的變化。數字嗅覺(jué)儀需要改進(jìn)，使測量更容易、更精確。問(wèn)題是病人吸入和滴液產(chǎn)生之間的同步。過(guò)早吸入可能導致錯誤的“失誤”。改進(jìn)版本的嗅覺(jué)儀器應該包含吸入和液滴產(chǎn)生之間的相關(guān)性，測試和數據采集的自動(dòng)化。

資料來(lái)源：美國MicroFab公司