什么是核酸類(lèi)藥物？

所有生物體內都有一種非常重要的物質(zhì)，由于它首先在細胞核里被發(fā) 現又具有酸性所以人們叫它——核酸。核酸分為DNA和RNA兩種類(lèi)型。 DNA主要分布在細胞核內而RNA主要分布在細胞漿內。大多數生物包括 我們人類(lèi)都是靠DNA來(lái)一代一代地繁衍、進(jìn)化，而有些微小的病毒則是靠 RNA來(lái)向后代傳遞他們的遺傳信息。

??所以說(shuō)，核酸是生物體的遺傳物質(zhì)。 這種遺傳信息首先通過(guò)DNA傳遞到mRNA，然后再由mRNA傳給蛋白質(zhì)。 我們知道，許多生命現象和生理活動(dòng)往往都是通過(guò)蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現的，所以如 果功能大分子——蛋白質(zhì)出現問(wèn)題我們的身體就會(huì )不舒服或者生病。

傳統的醫療方法是針對致病的蛋白質(zhì)采取措施，但是隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的

進(jìn)步，我們發(fā)現疾病的根源其實(shí)是與蛋白質(zhì)密切相關(guān)的核酸。

??從宏觀(guān)上看， 核酸決定著(zhù)機體的新陳代謝、生長(cháng)發(fā)育以及組織分化。所以，核酸可以作為 藥物來(lái)防治疾病，比如增強身體的免疫力使我們保持健康，有效緩解腫瘤等 一些頑癥的癥狀等等。

(1)有效的基因封條——反義核酸:基因治療的目的是用正常的基因矯 正或彌補有缺陷的基因，以治療由基因缺陷引起的疾病。

??但是，治療由基因 缺陷引起的疾病并不一定非用正常的基因，目前科學(xué)家可以利用一種技術(shù) 設計出與有缺陷的基因互補的DNA或RNA片段，使之像封條一樣封閉這 些缺損的基因不讓它發(fā)揮作用，這種核酸片段就叫做反義核酸，這種技術(shù)就 叫做反義技術(shù)。

反義核酸的作用原理并不難理解。

??如果把雙鏈DNA比作我們衣服上 的拉鏈，那么組成DNA的兩股單鏈就可以看做是組成拉鏈的左右兩條鏈， 而組成每條單鏈的四種堿基就是拉鏈上的小齒，他們相互作用使兩股單鏈 緊密地結合在一起。如果把有缺陷的基因當做拉鏈的一半，設計出的DNA 或RNA片段看成拉鏈的另一半，這兩條鏈完全吻合且反向平行，四種堿基 按照堿基互補的原則相互結合使拉鏈合攏，這樣有缺陷的基因就被封閉了。

?? 這就是反義技術(shù)，那條設計出的與基因互補的DNA或RNA片段即“單鏈” 就是反義核酸。根據堿基互補的原則，同樣可以設計出封閉合成蛋白質(zhì)的 模板——mRNA的反義核酸，從而使致病的蛋白質(zhì)不能合成。也就是說(shuō)，反 義核酸不像傳統藥物那樣直接作用于致病的蛋白質(zhì)，而是作用于產(chǎn)生致病 蛋白的基因，從源頭治療疾病。

反義核酸藥物可以作為研究工具，用于對一些特定蛋白和基因的生理 功能的研究，也可作為治療藥物用于病毒性疾病、心血管系統疾病、癌癥和 感染性疾病等許多疾病的治療。第一個(gè)反義核酸藥物福米韋（Fomivirsen) 于1998年10月在美國問(wèn)世，用于治療艾滋病患者的視網(wǎng)膜炎。

??隨著(zhù)反義技 術(shù)的日趨成熟，這種被稱(chēng)作“基因封條”的反義核酸藥物在防治疑難疾病等 方面的作用顯得越來(lái)越重要。近年來(lái)，國際著(zhù)名的大型制藥公司紛紛以各 種方式介入反義技術(shù)研究，并且有多個(gè)反義核酸藥物進(jìn)入三期臨床試驗，這 些都表明反義核酸技術(shù)及其產(chǎn)品的發(fā)展前景十分廣闊。

??以腫瘤為例，其發(fā) 病機制可能與細胞內某些致癌基因的激活有關(guān)，在基因治療中就可以應用

反義技術(shù)設計出與致癌基因互補的RNA片段封到致病基因上，這樣便可以 特異阻斷它的作用，達到緩解癥狀、治愈疾病的目的。不過(guò)，反義核酸藥物 的發(fā)展一直受到許多因素的影響，比如它在體內不穩定、容易降解、服用劑 量大、價(jià)格昂貴等。

??因此，科學(xué)家一直在不懈的努力研制更加有效、安全、可 靠的反義藥物。

(2)有效的基因開(kāi)關(guān)——小干擾RNA:在細胞這樣小小的空間里有著(zhù) 成千上萬(wàn)的基因，這成千上萬(wàn)的基因開(kāi)關(guān)程序中，每一次錯誤的操作都會(huì )導 致生物病變或者畸形的產(chǎn)生。因此，生物體需要一種精確而高效的管理者 來(lái)控制、協(xié)調數量龐大的基因，通過(guò)一定的命令和程序使各種基因有序地活 動(dòng)。

??經(jīng)過(guò)科學(xué)工作者的不斷研究，人們發(fā)現這個(gè)管理者就是RNA家族的 小 RNA0

作為RNA家族的一員，小RNA充當的角色是細胞里的園丁。下面就 讓我們看看它是怎么工作的吧。我們知道，生物的遺傳信息是從DNA傳遞 到作為“信使”的RNA，然后再傳到蛋白質(zhì)，可以說(shuō)，RNA是聯(lián)系DNA和蛋 白質(zhì)的重要“橋梁”。

??小RNA與某些酶和蛋白質(zhì)結合后會(huì )形成一種叫做沉 默復合體的物質(zhì)，該復合體可以識別與小RNA堿基序列相同的mRNA，并 在特異的位點(diǎn)將該mRNA切斷，這樣一來(lái)，指導蛋白質(zhì)合成的RNA被粉 碎，基因就會(huì )“沉默”，不起作用，這就像人不說(shuō)話(huà)不表達自己的意見(jiàn)了一樣。

?? 小RNA就是通過(guò)這種方式來(lái)控制細胞的生長(cháng)、發(fā)育，就像辛勤的園丁在修 剪樹(shù)木、調節花期一樣。

試想，如果把這個(gè)思路用于醫療，使致病的基因“沉默”下來(lái)，不就可以 治好許多疾病嗎？科學(xué)家們正是根據這個(gè)原理，開(kāi)發(fā)出了 RNA干涉技術(shù)。 目前，RNA干涉技術(shù)已經(jīng)成為幵發(fā)藥物的有效途徑之一。

??利用這種技術(shù)， 我們就可以針對要干擾的mRNA設計合成一段小干擾RNA(通常把由外部 進(jìn)人細胞中的小RNA叫做小干擾RNA)，將其導人細胞，然后這段小干擾 RNA就會(huì )像細胞里一把精巧的小錘子，精確地敲在那個(gè)mRNA上面，使其 相應的基因完全喪失功能。

??要知道，小干擾RNA的作用遠比體內的小 RNA要強烈得多！用這種方法與傳統的以毒攻毒的醫療方法截然不同，小 干擾RNA是通過(guò)加強細胞的自我管理技能來(lái)治愈疾病，不存在化學(xué)藥物的 毒害作用。

作為基因療法的一種新方法，RNA干擾技術(shù)正以飛快的速度發(fā)展。

??目 前，利用小干擾RNA干擾導致腫瘤的異?；?、乙肝病毒、SARS病毒、艾 滋病病毒等致病基因方面已經(jīng)顯示出了令人欣喜的應用前景和巨大的新藥 開(kāi)發(fā)潛力。美國諾華醫藥公司曾表示小干擾RNA比起基因療法成功率要 高得多，不久前一個(gè)美國研究小組表示小干擾RNA可以阻止感染SARS病 毒的猴子病情的發(fā)展。

??相信，隨著(zhù)RNA干涉機制研究的不斷深人和RNA 干涉技術(shù)的日趨完善，小干擾RNA將會(huì )成為一種便捷實(shí)用的基因治療藥物 廣泛地應用于臨床疾病的治療。

(1) 以假亂真干擾核酸代謝的核酸衍生物：通過(guò)對疾病的研究，科學(xué)家 們發(fā)現病毒的致病機制就是由于其核酸侵入機體細胞，腫瘤細胞的生存繁 殖也伴隨大量核酸的合成。

當病毒侵入了我們的身體或者腫瘤細胞在體內產(chǎn)生后，便在我們的體 內駐扎。為了擴張勢力范圍和提高影響力，它們迫切地需要壯大隊伍，但由 于它們自帶的“口糧”有限，所以就要利用我們身體里的物質(zhì)來(lái)生長(cháng)繁殖。 于是科學(xué)家們將計就計，設計出了與核酸結構極為相似但功能卻不同的以 假亂真的物質(zhì)，他們會(huì )被病毒或腫瘤細胞誤認為正常的營(yíng)養物質(zhì)而大肆利 用，結果導致他們不能正常的復制與擴增，最終全軍覆沒(méi)！

這些以假亂真的物質(zhì)叫做核酸衍生物。

??這類(lèi)化合物的化學(xué)結構與細胞 生長(cháng)繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，能競爭與酶結 合，從而以偽代謝物的形式干擾核酸的代謝。它們也可以取代相應的正常 核苷酸參與核酸的合成，這樣一來(lái)新合成的摻假的核酸(DNA或RNA)就不 能再輔之擴增或失去其功能，從而阻止了病毒的繁殖或腫瘤細胞的分裂繁 殖。

??所以它們又被稱(chēng)為抗代謝藥。

目前作為藥物應用的核酸、核苷衍生物主要有：治療消化道癌癥的氟尿 嘧啶、治療白血病的巰嘌呤等，它們能通過(guò)干擾腫瘤細胞的DNA合成，從而 抑制腫瘤細胞的存活和復制，所以核酸衍生物是一類(lèi)重要的抗癌藥物。此 外，病毒主要是由蛋白質(zhì)和核酸組成的，因此核酸類(lèi)衍生物也可作為抗病毒 藥物來(lái)抑制病毒在人體內的生長(cháng)繁殖，如5-碘尿苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷等。

由于核苷類(lèi)似物的結構容易改造，使得許多新的具有抗癌、抗病毒活性 的核酸衍生物不斷涌現，各種各樣的分子作用靶點(diǎn)也可以讓它通過(guò)更多的

途徑產(chǎn)生抗癌、抗病毒活性，這些都將使核酸衍生物具有廣闊的發(fā)展前景！