「溪礫科技」獲3000萬(wàn)美元A輪融資，AI加速靶向RNA藥物研發(fā) | 36氪首發(fā)
文 | 常澤昱
編輯 | 海若鏡
近日，36氪獲悉，溪礫科技（ReviR Therapeutics）完成3000萬(wàn)美元A輪融資，本輪融資由龍磐投資領(lǐng)投，老股東鼎暉投資、五源資本、雅億資本持續加投，晶泰科技、CMT研究基金會(huì )（CMT Research Foundation，CMTRF）跟投。
本輪投資將用于進(jìn)一步建設ReviR自主開(kāi)發(fā)的AI藥物研發(fā)平臺VoyageR，并結合AI技術(shù)與ReviR團隊豐富的藥物研發(fā)經(jīng)驗，持續推進(jìn)已有亨廷頓舞蹈癥（HD）管線(xiàn)以及包括腓骨肌萎縮癥（CMT）、肌萎縮側索硬化（漸凍癥，ALS）等多種神經(jīng)系統疾病相關(guān)管線(xiàn)的臨床前和臨床階段的開(kāi)發(fā)。
溪礫科技成立于2021年，是一家結合AI技術(shù)進(jìn)行靶向RNA小分子藥物研發(fā)的生物科技公司，通過(guò)借助前沿技術(shù)及AI藥物研發(fā)平臺VoyageR進(jìn)行更有效、安全的靶向RNA療法研究，以期解決腫瘤及遺傳性疾病長(cháng)期未被滿(mǎn)足的臨床需求。
隨著(zhù)對基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等領(lǐng)域認識的加深，大量新型藥物靶點(diǎn)得以被發(fā)現，但現有技術(shù)難以支撐開(kāi)發(fā)其中大部分靶點(diǎn)的靶向藥物，這些靶點(diǎn)也因此被稱(chēng)為“不可成藥靶點(diǎn)”。據統計，與人體疾病相關(guān)的致病蛋白中，80%以上的蛋白質(zhì)無(wú)法被目前常規方式所靶向。
如何攻克“不可成藥”靶點(diǎn)，日漸成為生物醫藥領(lǐng)域的核心問(wèn)題之一。近年來(lái)，蛋白降解、基因編輯、靶向RNA調控等方式為“解題”提供了新思路。
“既然這些靶點(diǎn)從蛋白質(zhì)層面不可成藥，那不妨繞開(kāi)蛋白質(zhì)，以更‘上游’的RNA為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷翻譯等機制調控與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，進(jìn)而實(shí)現對疾病的治療”，溪礫科技的吉印通創(chuàng )始人兼董事長(cháng)李陽(yáng)向36氪介紹，靶向RNA調控能夠大幅擴展潛在的藥物靶點(diǎn)庫。
目前，業(yè)內RNA藥物開(kāi)發(fā)的主要形式大體包括核酸藥物、RNA編輯療法和靶向 RNA小分子藥物。李陽(yáng)指出，理論上，相較于需要以AAV為載體的基因療法，小分子藥物可口服給藥，能夠在提升患者用藥便利性、依從性的同時(shí)，降低患者用藥成本。
靶向 RNA小分子藥物的開(kāi)發(fā)已初見(jiàn)成果。2020年，全球首個(gè)用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的口服小分子藥物Risdiplam（利撲司蘭）獲批上市。據羅氏財報顯示，2023年，利司撲蘭全球銷(xiāo)售額14.19億瑞士法郎（近16億美元）。這為許多人提振了信心。
但相較于已日趨成熟的蛋白質(zhì)靶向領(lǐng)域，如何迅速建立RNA靶向領(lǐng)域的研究和開(kāi)發(fā)范式，仍然是一大難題。由于同類(lèi)功能RNA的結構特異性不高且不穩定，直接找到能夠符合條件、能夠與RNA結合的藥物分子具有相當難度。
AI的發(fā)展為靶點(diǎn)發(fā)現和藥物開(kāi)發(fā)提供了新機會(huì )。溪礫科技已基于自有數據開(kāi)發(fā)AI計算平臺VoyageR，該平臺主要包括靶點(diǎn)發(fā)現平臺和藥物發(fā)現平臺，前者的功能在于幫助實(shí)現RNA結構計算與評估、靶點(diǎn)功能預測，后者的重點(diǎn)任務(wù)則在于構建化合物庫、分子預測、分子生成等。
借助VoyageR，溪礫能夠迅速完成RNA靶向小分子庫的建設擴充，結合高通量篩選+AI+自動(dòng)化實(shí)驗驗證干濕閉環(huán)，快速得到臨床前候選化合物，極大降低成本、縮短研發(fā)周期、提高藥物研發(fā)成功率。
據悉，截止目前，借由VoyageR輔助篩選出的高成藥靶點(diǎn)已超過(guò)100個(gè)。對此的進(jìn)一步驗證、研究正在推進(jìn)中。但這只是前端基礎。不同于平臺型公司，溪礫科技的核心目標是推進(jìn)自己的管線(xiàn)。
李陽(yáng)告訴36氪，基于“product market fit”原則，結合團隊優(yōu)勢、各領(lǐng)域疾病治療現狀等，溪礫目前將重心放在中樞神經(jīng)相關(guān)的疾病上，因為“大分子藥物很難突破血腦屏障，而小分子藥物在這方面具有優(yōu)勢”。
結合自研、合作等方式，溪礫已建立涵蓋腓骨肌萎縮癥、漸凍癥、小腦性共濟失調等多條神經(jīng)系統疾病的相關(guān)管線(xiàn)。其中，推進(jìn)最快的是針對亨廷頓舞蹈癥開(kāi)發(fā)的自研管線(xiàn)。
亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由亨廷頓（HTT）基因中編碼聚谷氨酰胺的CAG-CAA重復擴增引起，以慢性進(jìn)行性舞蹈樣動(dòng)作、認知功能障礙和精神行為異常為主要特征。目前的療法只能減輕癥狀，無(wú)法延緩疾病進(jìn)程。
李陽(yáng)介紹，通過(guò)讓小分子與表達突變亨廷頓蛋白的mRNA前體相結合，改變mRNA剪接過(guò)程并實(shí)現對其的降解，溪礫在研的藥物能夠讓突變亨廷頓蛋白減少，從基因層面延緩或阻斷疾病進(jìn)程。該藥物預計于2025年開(kāi)展I期臨床試驗。
此外，溪礫科技的肌萎縮側索硬化（漸凍癥，ALS）管線(xiàn)當前進(jìn)度可觀(guān)，并已與知名漸凍癥人士蔡磊及其團隊建立合作關(guān)系，有望于2025年初申報IND并開(kāi)展臨床I期試驗。
未來(lái)的商業(yè)化也將圍繞核心管線(xiàn)的授權及開(kāi)展大藥廠(chǎng)合作研發(fā)展開(kāi)，以便在獲取資金支持的同時(shí)擴大研究覆蓋范圍，長(cháng)遠來(lái)看，溪礫科技希望能推進(jìn)自研藥物上市。李陽(yáng)認為，靶向 RNA小分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有很大潛力，因為“除了我們自己在做的東西之外，還有好多其他的可以去成藥的新機制。不斷有新的突破冒出來(lái)，這個(gè)領(lǐng)域仍然是很‘性感’的。”
