?神機妙算！RCT前可準確模擬出結果 | 阜外醫院王楊、宋雷、徐波等FAVOR III China方法學(xué)研究

近日，國家心血管病中心醫學(xué)統計部與 FAVOR III China團隊開(kāi)展多學(xué)科的深度合作，在臨床研究方法學(xué)專(zhuān)業(yè)期刊《 Journal of Evidence-Based Medicine》（ JCR Q1區）發(fā)表了一項具有重要方法學(xué)意義的研究成果： 以已經(jīng)完成的PANDA III試驗個(gè)體水平數據構建樣本池，在僅知曉有限基線(xiàn)特征且未知分組的情況下，準確預測了FAVOR III China試驗的結果，與實(shí)際結果具有高度一致性[1] 。

圖1.《Data simulation to forecast the outcomes of the FAVOR III China trial》文章

作者表示，該方法可為今后的臨床試驗設計和樣本量計算提供重要的參考，能顯著(zhù)提高設計效率與準確性。

首先，該方法證明了基于已有數據做模擬，就能預測出尚未開(kāi)展的新隨機對照試驗的結果。如果已有試驗的實(shí)際基線(xiàn)數據，預測的精度將進(jìn)一步提高。

該方法的應用場(chǎng)景聚焦在研究設計階段，根據新試驗的納入排除標準，結合統計概率密度函數生成模擬目標人群，從既往臨床試驗個(gè)體水平數據的抽樣池中選擇符合條件的患者，對未來(lái)結果做預測，將有助于更精準地確定樣本量計算參數。

更重要的是，通過(guò)對模擬條件和過(guò)程的調整，可以很容易地測試不同的研究設計要素對試驗結果的潛在影響，從而優(yōu)化方案設計，包括納入 /排除標準、評價(jià)指標和評價(jià)標準以及樣本量等，實(shí)現方案的 “最優(yōu)化 ”設計。

具體到本研究，在開(kāi)展預測研究時(shí)， FAVOR III China試驗尚未公布最終的結果，為保證主體試驗的完整性，該模擬研究?jì)H使用了 FAVOR III China隨機化過(guò)程中控制的 5個(gè)分層因素信息，包括：年齡、性別、糖尿病、多支血管病變和是否存在狹窄百分比 90%且同時(shí) TIMI血流 3級的病變，更為關(guān)鍵的是模擬開(kāi)展的過(guò)程完全處于盲態(tài)，相當于從試驗的隨機分組過(guò)程開(kāi)始，直到獲得最終的結果全部通過(guò)統計抽樣和模擬的過(guò)程實(shí)現，具體方法如圖 2所示。

圖2. 以PANDA III試驗預測FAVOR III China結果的模擬方法流程圖

上述模擬過(guò)程的實(shí)現需要基于已完成試驗的個(gè)體水平數據作為樣本池（或樣本庫），研究者根據研究對象的同質(zhì)性以及 QFR數據的情況選擇了 PANDA III試驗作為構建樣本池的基礎 [2] 。

每一名 FAVOR III China的患者，都將根據其模擬分配的組別（ QFR或造影指導），從 PANDA III對應分組的樣本池中匹配一名具有完全相同基線(xiàn)特征的對象（以 5個(gè)已知的隨機分層因素進(jìn)行匹配），在完成逐例患者的匹配后，將 PANDA III患者已知的臨床結局，用于 FAVOR III China試驗結果的預測。為保證模擬結果的穩健性，上述過(guò)程在重復 10,000次后獲得了最終估計結果（圖 3）。

圖3. 對FAVOR III China進(jìn)行預測的10,000次隨機模擬結果匯總

在 FAVOR III China主體試驗結果公布后 [3]，研究團隊將預測結果與試驗的實(shí)際結果進(jìn)行了對比，在所有模擬中點(diǎn)估計落在 FAVOR III China實(shí)際結果 95%CI（ -4.7% to -1.4%）中的比例有 72.7%（ 7,266/10,000）；此外共有 7,813次（ 78.1%）模擬得到的單次 95%CI覆蓋了 FAVOR III China主要終點(diǎn)組間差異的點(diǎn)估計 -3.0%，驗證了預測結果具有一定的準確性。

此外，為了評估對模擬結果穩健性有潛在影響的因素，還開(kāi)展了進(jìn)一步的分析評估，結果發(fā)現無(wú)論在 QFR指導組還是單純造影指導組，樣本池中被重復抽樣到的樣本數量不會(huì )影響預測結果、各基線(xiàn)指標的標準化差異水平與 MACE差異的分位數間也不存在趨勢或相關(guān)性。

上述研究結果，證明了以臨床試驗樣本庫開(kāi)展模擬研究，準確預測新試驗結果具有可行性，相關(guān)的方法學(xué)實(shí)踐可用于其他治療領(lǐng)域的試驗。提示了構建以臨床試驗個(gè)體水平數據為基礎的樣本庫具有重要價(jià)值，為精細化試驗設計和結果預測提供依據。

FAVOR III China研究團隊和國家心血管病中心醫學(xué)統計部將繼續開(kāi)展臨床研究以及研究方法學(xué)領(lǐng)域的持續合作與深入研究，聚焦持續且高質(zhì)量的科研產(chǎn)出。

參考文獻：

[1] Wang Y, Song L, Guan C, et al. Data simulation to forecast the outcomes of the FAVOR III China trial. J Evid Based Med. 2023 Mar;16(1):24-31.

[3] Xu B, Tu S, Song L, et al. Angiographic quantitative flow ratio-guided coronary intervention (FAVOR III China): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2021 Dec 11;398(10317):2149-2159.

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