統計干貨 | 非劣效性檢驗設計及其樣本量計算方法
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2023年鄭老師多門(mén)科研統計課程：多次直播，含孟德?tīng)栯S機化方法
但隨著(zhù)醫學(xué)發(fā)展，在愈來(lái)愈多可供應用的有效療法的出現，進(jìn)一步證明新療法優(yōu)于現有療法往往非常困難，因而臨床研究的目的發(fā)生了轉變。在陽(yáng)性對照檢驗中，更多的情形是探求新療法與標準的有效療法相比其療效是否不差，而并不一定要知道新療法是否優(yōu)于標準療法。與此同時(shí)，在有現成的療效肯定的療法，仍用安慰劑對照做臨床檢驗，會(huì )面臨倫理上的困難，此時(shí)也應選擇非劣效性檢驗設計。
設計非劣效性檢驗的初衷是尋找好的替代療法（即與既定療法療效相近的新療法），一些新療法產(chǎn)生了更好的療效，而另外一些療法可能在安全性、便利性、藥物儲存穩定性、藥物經(jīng)濟學(xué)成本等方面表現更佳。此外，非劣效性檢驗方法也用于評估有效療法是否足夠安全。
所以，使用非劣效性假設檢驗的前提是：
（1）新療法效果不太差，甚至優(yōu)于標準療法
（2）新療法在其他方面更有優(yōu)勢（如安全性、便利性等）
非劣效性假設檢驗
假設檢驗：-Δ≤T藥療效-C藥療效？【在統計學(xué)上，與非劣效效界值（-Δ）相比，若P≤0.05（或0.025），可認為T(mén)藥不太差C藥?！?/p>
兩個(gè)有效率比較假設檢驗
H0: πT-πC≤-Δ
H1：πT-πC -Δ
或論證RR值是否非劣效于1
H0: RR ≥ Δ
H1: RR Δ
在統計學(xué)上，與非劣效效界值相比，若P≤0.025，可認為T(mén)藥不差于C藥。
結果解讀
我們從以下研究中理解非劣效性結果解讀：
1.率差
① 差值小于-Δ，C藥更有利
② 差值置信區間包括-Δ，劣效
③ 差值大于-Δ，非劣
④ 差值大于0，不僅是非劣，而且是優(yōu)效的，T藥更有利
2.高優(yōu)指標：如有效率比值RR=T藥/C藥（界值為1）
3.低優(yōu)指標：如死亡率比值RR=T藥/C藥（界值為1）
注意：非劣效性界值取值分為高優(yōu)和低優(yōu)的兩種情況
高優(yōu)：結局指標越高，說(shuō)明干預效果越好，比如定性指標有效率、治愈率之類(lèi)（或定量指標SF-36生命質(zhì)量評分之類(lèi)）;一般情況下干預組該指標可能略低于對照組，但相差無(wú)幾(所以才是非劣效)，此時(shí)非劣效性界值略低于其差值【比如率差是-0.05，則非劣效界值可考慮設置-0.10附近（或比如差值是-2，則非劣效界值為-3、-4、-5等等）】
低優(yōu)：結局指標越低，說(shuō)明干預效果越好，比如定性指標死亡率、復發(fā)率之類(lèi)（或定量指標肥胖人群的BMI指數之類(lèi)），一般情況下干預組發(fā)生率（均數）高于對照組，但相差無(wú)幾。此時(shí)非劣效性界值高于率差（均差）【比如干預組與對照組率差是0.05，則非劣效性界值為0.10附近等（或非劣效性界值高于均差，比如BMI指數差值是2，則非劣效性值為3、4、5等）】
案例分析
【口服誘導治療HIV-1感染后的長(cháng)效卡博特拉韋和瑞匹威林】
1.研究設計
S：這是臨床3期，多中心、隨機、同期、開(kāi)放、非劣效性研究。
P：2016年10月到2018年8月，納入先前未經(jīng)治療、HIV-RNA拷貝數1000/ml的HIV-1感染者參與，最終合格患者數為566例。采用分層區組隨機法，分為Rilpivirine+Cabotegravir雙藥組和“雞尾酒療法”療法組。分層因素為性別和HIV-RNA拷貝數。
IC：所有患者首先接受16周的傳統抗病毒誘導治療，然后HIV-RNA拷貝數低于50/mL的患者隨機分組，分為繼續接受傳統抗病毒口服藥物治療（對照組）、或接受Cabotegrator-Rilpivirine治療（先口服1個(gè)月，隨后接受每月1次注射治療）。
O：本試驗的主要研究終點(diǎn)是研究的主要終點(diǎn)為48周后HIV-RNA拷貝數高于50/mL的患者比例。關(guān)鍵次要結局為48周后HIV-RNA拷貝數低于50/mL的患者比例。
2.結果：
主要終點(diǎn)：在第48周，283名接受長(cháng)效治療的參與者中有6人（2.1%）的HIV-1 RNA水平為每毫升50拷貝或更高，283名接受口服治療的參與者中有7人（2.5%）的HIV-1 RNA水平為每毫升50拷貝或更高（調整后差異為-0.4個(gè)百分點(diǎn)；95%置信區間[CI]，?2.8至2.1），結果滿(mǎn)足主要終點(diǎn)的非劣效性標準（邊際，6個(gè)百分點(diǎn)）。
解讀：主要結局是研究的主要終點(diǎn)為48周后HIV-RNA拷貝數高于50/mL的患者比例，是低優(yōu)指標，則患者比例越低，長(cháng)效治療組越有利。
關(guān)鍵次要終點(diǎn)：在48周時(shí)，93.6%接受長(cháng)效治療的HIV-1 RNA水平低于50拷貝/毫升，93.3%接受口服治療的HIV-1 RNA水平低于50拷貝/毫升（調整后的差異為0.4個(gè)百分點(diǎn)；95% CI， -3.7至4.5），結果滿(mǎn)足該終點(diǎn)的非劣效性標準（差值，-10個(gè)百分點(diǎn)）。
解讀：關(guān)鍵次要結局為48周后HIV-RNA拷貝數低于50/mL的患者比例，是高優(yōu)指標，則患者比例越高，長(cháng)效治療組越有利。
樣本量計算
目前非劣效性檢驗研究數量增多。在臨床研究的設計階段，確定樣本量是首先需要考慮的問(wèn)題，且樣本量的大小必須合理；如果樣本量過(guò)小，達不到所要求的檢驗效能，會(huì )出現假陰性的結果；樣本量過(guò)大，提高了檢驗效能，但會(huì )導致研究實(shí)施過(guò)程中人力、物力、財力和時(shí)間的浪費。
最近，鄭老師帶領(lǐng)團隊研發(fā)出了十分智能的在線(xiàn)樣本量計算器，讓我們來(lái)復現一下本案例的樣本量計算吧！
使用攻略：
021yin.com（需要電腦端打開(kāi)?。?/p>
2.“統計機器人”——“樣本量計算”
3.兩組率的比較樣本量計算——非劣效性研究
（本案例是一項非劣效性研究，結局指標率。）
為方便諸位理解和應用智能樣本量計算器，制作了樣本量計算教程模塊，每一種研究設計都做了案例講解，是不是很貼心??！
4.填寫(xiě)參數，計算樣本量
主要終點(diǎn)：假設48周時(shí)HIV-1 RNA水平為每毫升50拷貝或更高（FDA快照算法）的參與者百分比在長(cháng)效治療組為3%，在口服治療組為2%，非劣效性度為6個(gè)百分點(diǎn)，單側顯著(zhù)性水平為2.5%。我們計算出，每個(gè)治療組285名參與者的樣本將使該試驗在主要終點(diǎn)方面顯示長(cháng)效治療與口服治療的非劣效性的能力約為97%。
根據案例文章計算樣本量，得到以下結果：
對應輸入參數后，可直接得出樣本量計算結果，并且下方為大家提供了文字描述模板，諸位復制后稍作修改即可。
關(guān)鍵次要終點(diǎn)：該樣本量還將提供超過(guò)94%的效能來(lái)顯示關(guān)鍵次要終點(diǎn)的非劣效性，假設每次治療的應答率為87%，非劣效性度為-10個(gè)百分點(diǎn)，單側顯著(zhù)性水平為2.5%。
根據案例文章計算樣本量，得到以下結果：
鄭老師搞出來(lái)的樣本量計算器非常方便，你只要輸入相應的參數，就能給出樣本量計算結果！而且直接提供樣本量計算報告，參考文獻也附上了！還是免費開(kāi)放的哦，諸位不妨親自體驗一把！
非劣效性檢驗的優(yōu)點(diǎn)非常顯著(zhù)，諸位在自己的研究中，如果心里沒(méi)底，不清楚新療法的療效是否優(yōu)于標準療法，但新療法更安全或者更便捷等等，在其他方面優(yōu)于標準療法的情況下，大家可以做非劣效性檢驗。如果非劣效性檢驗是好的，證明了新療法不差于標準療法，諸位可以再開(kāi)展優(yōu)效性檢驗，不論優(yōu)效性檢驗的結果好與否，都已經(jīng)得到了非劣的結果！
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